Sammendrag
Bakgrunn: Det er foreslått at økt opioidaktivitet knyttet til peptider fra gluten og kasein kan spille en kausal rolle ved autismespekterforstyrrelser. Hypotesen impliserer at autismespekterforstyrrelser kan behandles ved gluten- og kaseinfrie dietter. Formålet med litteraturoversikten er å undersøke dokumentasjonen på at gluten- og/eller kaseinfri diett fører til reduksjon av autismesymptomer.

Kunnskapsgrunnlag: Systematisk litteratursøk etter randomiserte, kontrollerte studier som har undersøkt effekten av gluten- og/eller kaseinfrie dietter hos barn og ungdom med autismespekterforstyrrelser.

Metode: Søket identifiserte ni randomiserte kontrollerte studier med totalt 395 deltakere i alderen 2-18 år. I seks av studiene ble det ikke funnet signifikant forskjell mellom diettgruppen og kontrollgruppen. Tre studier rapporterte en signifikant forbedring i kjernesymptomer knyttet til kommunikasjon og sosial interaksjon. To av de tre studiene har ikke kartlagt og ekskludert deltakere med allergi for gluten eller kasein til tross for at det er økt forekomst av mage-tarm problemer hos personer med autismespekterforstyrrelser.

Konklusjon: Seks studier finner ingen signifikante endringer i kjernesymptomer etter en diettintervensjon. Flere av studiene er gjennomført med få deltakere og det er stor variasjon i intervensjonsvarighet. Det er derfor usikkert grunnlag for å anbefale gluten og/eller kaseinfri diett for behandling av autismespekterforstyrrelser.

Gluten- og kaseinfrie dietter ved austismespekterforstyrrelser
I mangel på effektiv behandling for autismespekterforstyrrelser, har tidligere studier vist økt interesse for alternativ og komplementær medisin, inkludert gluten- og kaseinfri diett (Trudeau et al., 2019). Det er viktig å kartlegge om det finnes effektive behandlinger, og pedagogisk-psykologisk og helse og sosial faglig personell i første- og andrelinjetjenesten bør ha kjennskap til forskning om dietter for barn og unge med autisme. Kjernesymptomer på autismespekterforstyrrelser er vansker med sosial kommunikasjon, og sosiale kommunikasjonsvansker kan eksempelvis komme til uttrykk som unngåelse av blikkontakt, vansker med å følge flyten i samtaler og monolog fremfor dialog i sosial interaksjon. Et stereotypt og restriktivt atferdsreportoar kan eksempelvis innebære opphengthet i detaljer, sterke og snevre interesseområder, samt stereotype bevegelser. Diagnostisering av autismespekterforstyrrelser baserer seg på en kombinasjon av informasjon fra medisinsk undersøkelse, foreldrerapportering, anamnese, kliniske intervju/observasjon og nevropsykologisk testing (Regional kompetansetjeneste for autisme, 2013). Når kjernesymptomer ved autismespekterforstyrrelser benyttes som utfallsmål, benyttes som regel kun én kilde, vanligvis foreldrerapportering og/eller klinisk intervju/observasjon (Piwowarczyk et al., 2018). Basert på data fra Norsk pasientregister er det rapportert at 0,7% av barn på 8 år har en autismespekterforstyrrelser, men det er fylkesvise forskjeller (Surén et al., 2019). Autismespekterforstyrrelser regnes som oftest som en livslang tilstand, og mange har behov for intervensjoner og støtte livet ut (Lord et al., 2018).

Behandling for autismespekterforstyrrelser fokuserer på pedagogisk-psykologiske intervensjoner, som er vanlig for å behandle kjernesymptomene, og støtte til læring og utvikling (Trudeau et al., 2019). Som et alternativ - eller supplement - til pedagogisk-psykologiske intervensjoner, har gluten- og kaseinfri diett blitt foreslått for å redusere kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser (Hanson et al., 2007). En spørreundersøkelse blant 112 familier i USA med et barn med autismespekterforstyrrelser viste at 74% hadde forsøkt alternativ og komplementær behandling (Hanson et al., 2007). Mange foreldre prøver, i mangel på andre effektive tiltak, gluten- og kaseinfri diett for sine barn med autisme (Hanson et al., 2007; Millward et al., 2008). Diettintervensjoner er omfattende og kostbare, fordi de krever innsats til innkjøp og tilberedning. I tillegg kan en diett mangle viktige næringsstoffer. Omkostningene bør sees i sammenheng med at personer med autismespekterforstyrrelser allerede har restriksjoner i livsutfoldelsen (Millward et al., 2008). I Weissman et al. (2022) konkluderes det med at det finnes lite bevis for at gluten- og kaseinfri diett vil gi effekt og reduksjon i kjernesymptom hos barn med autismespekterforstyrrelser (Weissman et al., 2022).

Hypotesen om en kausal sammenheng mellom gluten- og kaseinfri diett og kjernesymptomer på autisme indikerer at peptider fra gluten og kasein spiller en rolle i årsakene til autisme (Israngkun et al., 1986; Reichelt et al., 1991), og hvor psykologien og fysiologien til autisme kan forklares med økt opioid aktivitet tilknyttet peptidene. Det er identifisert en større konsentrasjon av inflammatoriske cytokiner og høyere konsentrasjon av aminosyrer og peptider fra mat i blod, urin og cerebrospinalvæsken hos personer med autismespekterforstyrrelser (Israngkun et al., 1986; Reichelt et al., 1991). Allerede på 80- og 90-tallet rapporterte Reichelt og kollegaer at kasein og gluten ligner hverandre i kjemisk struktur; på bakgrunn av denne likheten vil man kunne være sensitiv for begge (Reichelt et al., 1991). Det er foreslått at peptidene blir biologisk aktive ved å binde seg til opioide reseptorer (Hanson et al., 2007).

Formålet med studien er todelt. For det første er formålet med litteraturgjennomgangen er å undersøke effekten av gluten- og/eller kaseinfri diett på kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser i randomiserte kontrollerte studier (RCT). Det andre formålet å gi en norsk språklig oversikt over feltet, som er lett tilgjengelig for helsepersonell, foreldre og andre interesserte.

Metode
Vi søkte i databasene Epistemonikos, Medline, Cinahl, Cochrane, Embase, Web of Science, Academisc Search Elite med kombinasjoner av søkeordene (autism OR autistic) AND (casein OR gluten) AND randomized controlled trials (se appendix 1). Det ble i tillegg søkt i BMJ Best practice og UpToDate, Fagprosedyrer.no, og Nationella riktinger fra Socialstyrelsen. Søket ble avsluttet 06.08.2020. Det ble ikke gjort avgrensinger av språk. Søket ble gjort i samarbeid mellom førsteforfatter og bibliotekar. Søkene ble tilpasset den enkelte database (se Appendiks for detaljert informasjon om søk).

Vi inkluderte randomiserte kontrollerte studier som oppfylte følgende kriterier: Barn og ungdom med diagnosen autismespekterforstyrrelser der effekten av glutenfri- og/eller kaseinfri diett var prøvd ut og inkluderte utfallsmål på kjernesymptomer ved autismespekterforstyrrelser. Vi ekskluderte studier med andre diettintervensjoner. I tilfeller der det var publisert flere artikler på samme datamateriale, inkluderte vi kun én av artiklene: Den som var først publisert.

Artiklenes relevans ble først vurdert av to av artikkelforfatterne på bakgrunn av tittel og sammendrag. Vi brukte applikasjonen Rayyan til elektronisk screening (Rayyan). De to forfatterne hadde høy grad av enighet om hvilke artikler som skulle ekskluderes og inkluderes; Cohens Kappa = 0.92 (k = 207, 99% enighet). Vi benyttet en revidert og kortfattet sjekkliste for kritisk vurdering av randomiserte kontrollerte studier (Helsebiblioteket).

Følgende informasjon ble ekstrahert: Forfattere, publikasjons år, studiedesign, sammenlikningsbetingelser, deltakere (antall og alder), type diettintervensjon, utfallsmål – autisme, utfallsmål – urin, resultater og metodologiske kommentarer. Cohens d ble regnet ut som effektstørrelse mål for de studiene som oppga tilstrekkelig informasjon.

Vi førte inn følgende dikotome informasjon om metodologisk kvalitet i et eget dokument (Tabell 2): Var formålet med studien var klart formulert? (ja/nei); var det en tilfredsstillende randomisering av deltakerne (ja/nei); ble både deltagere, helsepersonell og utfallsmåler blindet? (ja/nei); var gruppene like ved starten av studien? (ja/nei); ble gruppene likt behandlet bortsett fra tiltaket som ble evaluert? (ja/nei); ble alle deltakerne gjort rede for ved slutten av studien? (ja/nei); ble det gjort frafallsanalyser? (ja/nei); kan resultatene overføres til praksis? (ja/nei); ble alle viktige utfallsmål vurdert og veier fordelen opp for ulemper og kostnader? (ja/nei). Datainnsamling og kvalitetsvurdering ble gjort av to og to artikkelforfattere i samarbeid.

Resultater
Vi fikk 221 treff. Vi inkluderte 9 studier (Figur 1) med totalt 395 deltakere med autismespekterforstyrrelser i alderen 2-18 år. Seks studier benyttet et tradisjonelt randomisert, kontrollert studiedesign, mens tre studier benyttet et cross-over-design med randomisering (Elder et al., 2006; González-Domenech et al., 2020; González-Domenech et al., 2019). Det var stor variasjon i hvor lenge deltakerne i de ulike studiene hadde benyttet den gluten- og/eller kaseinfrie dietten; fra syv dager til to år (gjennomsnitt = 27 uker, median = 18 uker, interkvartilbredde = 24.5 uker). I syv av studiene var kontrollbetingelsen vanlig diett uten bestemte restriksjoner, mens to studier kontrollerte at dietten til kontrollgruppen inkluderte gluten (se Tabell 1).

Effekt av intervensjoner og autismesymptomer
I tre av ni studier har forfatterne funnet signifikante reduksjoner i kjernesymptomer for autisme etter behandling med diett (Ghalichi, Ghaemmaghami, et al., 2016; Knivsberg et al., 2002; Whiteley et al., 2010), mens seks studier finner ingen signifikante forskjeller (Elder et al., 2006; Ghalichi, Ostadrahimi, et al., 2016; González-Domenech et al., 2020; González-Domenech et al., 2019; Navarro et al., 2015; Pusponegoro et al., 2015). Det ble brukt mange ulike utfallsmål i studiene (se Tabell 2).

Basert på funn fra en studie med intervensjonstid i ett år ble det gjort signifikante forbedringer i gruppen som gikk på gluten-og kaseinfri diett (Whiteley et al., 2010). Forbedringene angår kommunikasjon og sosial interaksjon målt med Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) (Lord, 2005) og Gilliam Autism Rating Scale (GARS) (Samadi, 2014). Tilbakemeldinger fra foreldre i samme studie melder om signifikante forbedringer knyttet til dagliglivets aktiviteter målt med Vineland Adaptive Behavior Scale og forbedret oppmerksomhet og redusert hyperaktivitet målt med ADHD-IV (Whieteley et al., 2010). En annen studie viser til signifikante forskjeller i kommunikasjon, kognitive evner og sosial kontakt målt med Diagnose av Psykotisk Adfærd hos Børn Observationsskema ( DIPAP) (Knivsberg et al., 2002). Sammenlikning mellom vanlig diett og gluten- og kaseinfri diett viste en signifikant økning i nonverbalt kognitivt nivå ved hjelp av utfallsmålet Leiter International Performance Scala (Knivsberg et al., 2002). Kvalitetsvurderingen vår viste variasjon i kvalitet mellom studiene (se Tabell 2).

Diskusjon
Formålet med oversiktsartikkelen var å undersøke randomiserte kontrollerte studier av gluten- og kaseinfri diett for personer med autismespekterforstyrrelser med henblikk på diettenes effekter på kjernesymptomene. Forskningsspørsmålet i studien var om gluten- og kaseinfri diett fører til reduksjon i kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser. Vår litteraturgjennomgang viser at det er få eller ingen randomiserte kontrollerte studier med rigid metode som viser at gluten-og kaseinfri diett påvirker kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser.

Det er økt forekomst av mage- og tarmproblemer blant personer med autismespekterforstyrrelser (McElhanon et al., 2014). Studien til Ghalichi viste at 43 av 80 barn med autismespekterforstyrrelser hadde symptomer knyttet til mage-tarm-systemet (Ghalichi, Ghaemmaghami, et al., 2016). Dietter kan påvirke livskvaliteten ved å redusere mage-tarm-plager, som igjen kan påvirke det generelle funksjonsnivå, utfordrende atferd og emosjonelle symptomer, og dermed gi utslag i skalaer som måler kjernesymptomer ved autismespekterforstyrrelser. Barn og unge med autismespekterforstyrrelser har også større vansker med å forstå, beskrive og regulere emosjoner enn friske barn (Griffin et al., 2016). Utfordringer med emosjonelle ferdigheter kan bidra til en subjektivt forverret opplevelse av mage-tarm-symptomer (Porcelli et al., 2014; Spiegel et al., 2011). Opplevelsen av tarmproblematikk kan være vanskelig å kommunisere for barn med autismespekterforstyrrelser, og utfordrende atferd kan være en måte å kommunisere ubehaget på (Ferguson et al., 2019). En slik hypotese innebærer at gluten- og kaseinfri diett kan redusere ubehag og dermed utfordrende atferd hos barn og unge med autismespekterforstyrrelser og cøliaki, uten at dietten påvirker kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser per se. Slike indirekte, men viktige effekter, er hverken undersøkt eller diskutert i de studiene som viser effekt av gluten- og kaseinfri diett. I fremtidige studier vil det være viktig å undersøke om det er ulike effekter av gluten- og kaseinfri diett for ulike undergrupper som personer med autismespekterforstyrrelser og komorbide mage-tarm plager som cøliaki.

De tre studiene som viser effekt av diett på autismesymptomer (Ghalichi, Ghaemmaghami, et al., 2016; Knivsberg et al., 2002; Whiteley et al., 2010) har brukt enten Gillian Autism Rating Scale (GARS) eller Diagnose av Psykotisk Adfærd hos Børn Observationsskema (DIPAB) som utfallsmål (Harcapos, 1975; Samadi, 2014). Enkelte, slik som Diagnose of Psykotisk Adfærd hos Børn Observationsskema (DIPAB) som ble benyttet i studien til Knivsberg et al (Knivsberg et al., 2002) er kun blitt benyttet i den ene studien, og har opprinnelse fra 70-tallet, med ukjente måleegenskaper. Andre studier har brukt anerkjente utfallsmål, som inkluderer Gillian Autism Rating Scale (GARS), Childhood Autism Rating Scale (CARS) og Aberrant Behavior Checklist (ABC) (Elder et al., 2006; González-Domenech et al., 2020; González-Domenech et al., 2019; Navarro et al., 2015; Whiteley et al., 2010). I en senere reanalyse av de samme dataene på Knivsberg sin studie (Knivsberg et al., 2002), foretatt i en Cochrane review (Millward et al., 2008), konkluderes det med en ikke-signifikant forskjell mellom gruppene i nonverbal kognitivt nivå etter intervensjonen. En studie inkluderte måling av peptider i urin før og etter intervensjonen, og viser til økt nivå av peptider i urin (Whieteley et al., 2010).

I følge de seks øvrige studiene finnes det ingen signifikante forskjeller mellom diett- og kontrollgruppene i kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser (Elder et al., 2006; González-Domenech et al., 2020; González-Domenech et al., 2019; Navarro et al., 2015; Piwowarczyk et al., 2020; Pusponegoro et al., 2015). Kun tre studier viser signifikante, positive resultater, men studiene har lav metodologisk kvalitet og få deltakere (se Tabell 1 og 2). Ved utregning av Cohens d for gruppeforskjellene i autismesymptomer etter intervensjonen, var det kun to av studiene som hadde 95% konfidensintervall som ikke inkluderte 0. I nyere randomiserte studier som ikke inngår i tidligere systematiske oversikter, er det benyttet gode og standardiserte utfallsmål som styrker kvaliteten i disse nye studiene (Piwowarczyk et al., 2020). Studiene adresserer også svakheter ved tidligere studier som at når forskerne sammenligner glutenfri diett med annen diett så bør det være slik at gluten- og kasein faktisk blir konsumert i kontrollgruppen.

Konklusjonene begrenses av den metodologiske kvaliteten til noen av de inkluderte studiene. For å få et best mulig grunnlag inkluderte vi kun randomiserte kontrollerte studier, og vi utførte et omfattende litteratursøk med forhåndsbestemte kriterier for seleksjon og analyse. Imidlertid viste kvalitetsvurderingen at studiene har noen svakheter. En svakhet er at foreldrene ikke var «blindet» og forventningseffekter kan ha påvirket utfallet. Dobbel blinding knyttet til fjerning av gluten- og kasein er mulig, men komplekst og utfordrende å få til i praksis. I den ene studien, som viser til forbedringer i kjernesymptomer ved autisme, ble foreldrene blindet (Pusponegoro et al., 2015). En svakhet med den studien er imidlertid at hele 30% av deltakerne falt fra studien (Pusponegoro et al., 2015). I flere av studiene er utvalgene små, og det er stor variasjon i intervensjonens varighet; alt fra en uke til tjuefire måneder. Utfall måles ulikt, og rapportering knyttet til såkalt «washout periode» eller «run-in periode» før intervensjonen starter er mangelfull. Slike prosedyrer er viktige faktorer, særlig der intervensjonstiden er kort, slik som i Elder sin studie (Elder et al., 2006) med 12 uker intervensjonstid. I Knivsberg (Knivsberg et al., 2002) sin studie, der intervensjonen varte i 12 måneder er dette et mindre problem. Fremtidige studier bør inkludere informasjon om deltakerne får tilbud om andre tiltak i intervensjonsperioden.

En ytterligere svakhet er at de inkluderte studiene har forskjellige diagnosekriterier for autismespekterforstyrrelser, og ulike inklusjonskriterier. Deltakerne kan ha ulikt nivå av kjernesymptomer ved autismespekterforstyrrelser og kognitivt nivå. Alder varierer, og noen studier har inkludert deltakere med gluten- og kaseinallergi, mens andre studier ikke har det. Dersom det foreligger allergier, og personen har plager fra mage-tram kanalen, kan dietter tenkes å ha effekt på disse problemene. Konklusjonen vår er at det ikke er grunnlag for å anbefale gluten og/eller kaseinfri diett for behandling av autismespekterforstyrrelser. Det er behov for å utføre ytterligere randomiserte kontrollerte studier, er med høyere metodologisk rigiditet for å undersøke om gluten-og kaseinfri diett fører til reduksjon av kjernesymptomer ved autismespekterforstyrrelser.

Referanser
Aman, M. G., & Singh, N. N. (1986). Aberrant behavior cheklist: Manual. Slosson Educational Publications.

Cohen, I. L., Schmidt- Lackner, S.,Romanczyk, R., Sudhalter, V. (2003). The PDD behavior inventory: a rating scale for assessing response to intervention in children with pervasive developmental disorder. Journal Autism Dev Disorder, 33, 31-45.

Elder, J. H., Shankar, M., Shuster, J., Theriaque, D., Burns, S., & Sherrill, L. (2006, April). The gluten-free, casein-free diet in autism: Results of a preliminary double blind clinical trial. Journal of Autism and Developmental Disorders, 36(3), 413-420.

Ferguson, B. J., Dovgan, K., Takahashi, N., & Beversdorf, D. Q. (2019). The relationship among gastrointestinal symptoms, problem behaviors, and internalizing symptoms in children and adolescents with autism spectrum disorder. Frontiers in psychiatry, 10, 194.

Ghalichi, F., Ghaemmaghami, J., Malek, A., & Ostadrahimi, A. (2016). Effect of gluten free diet on gastrointestinal and behavioral indices for children with autism spectrum disorders: a randomized clinical trial [Randomized Controlled Trial]. World Journal of Pediatrics, 12(4), 436-442.

Ghalichi, F., Ostadrahimi, A., Malek, A., & Ghaemmaghami, J. (2016). The effect of gluten free diet on markers of celiac disease and association with behavioral symptoms in children diagnosed with autism spectrum disorders. Progress in Nutrition, 18(2), 118-124.

Goldstein, S., Naglieri, J.A. (2009). Autism spectrum rating scales (ASRS).

González-Domenech, P. J., Díaz Atienza, F., García Pablos, C., Fernández Soto, M. L., Martínez-Ortega, J. M., & Gutiérrez-Rojas, L. (2020). Influence of a Combined Gluten-Free and Casein-Free Diet on Behavior Disorders in Children and Adolescents Diagnosed with Autism Spectrum Disorder: A 12-Month Follow-Up Clinical Trial. Journal of Autism & Developmental Disorders, 50(3), 935-948. https://doi.org/10.1007/s10803-019-04333-1

González-Domenech, P. J., Díaz Atienza, F., García Pablos, C., Serrano Nieto, S., Herreros Rodríguez, Ó., Gutiérrez-Rojas, L., & Martínez-Ortega, J. M. (2019). Influence of a Gluten-free, Casein-free Diet on Behavioral Disturbances in Children and Adolescents Diagnosed with Autism Spectrum Disorder: A 3-month Follow-up Pilot Study [Article]. Journal of Mental Health Research in Intellectual Disabilities, 12(3/4), 256-272. https://doi.org/10.1080/19315864.2019.1654574

Griffin, C., Lombardo, M. V., & Auyeung, B. (2016). Alexithymia in children with and without autism spectrum disorders. Autism Research, 9(7), 773-780.

Hanson, E., Kalish, L. A., Bunce, E., Curtis, C., McDaniel, S., Ware, J., & Petry, J. (2007). Use of complementary and alternative medicine among children diagnosed with autism spectrum disorder. Journal of autism and developmental disorders, 37(4), 628-636.

Harcapos, D., Kelstrup, A. (1975). DIPAB observationsskema.

Helsebiblioteket. (05.05.2021). Sjekkliste for vurdering av en randomisert kontrollert studie (RCT). https://www.helsebiblioteket.no/kunnskapsbasert-praksis/kritisk-vurdering/sjekklister

Israngkun, P. P., Newman, H. A., Patel, S. T., Duruibe, V. A., & Abou-Issa, H. (1986). Potential biochemical markers for infantile autism. Neurochemical Pathology, 5(1), 51-70.

Knivsberg, A. M., Reichelt, K. L., T, H. O., & M, N. O. (2002). A randomised, controlled study of dietary intervention in autistic syndromes. Nutritional Neuroscience, 5(4), 251-261.

Lord, C., Elsabbagh, M., Baird, G., & Veenstra-Vanderweele, J. (2018). Autism spectrum disorder. The Lancet, 392(10146), 508-520.

Lord, C., Wagner, A., Rogers, S., Szatmari, P., Aman, M., Charman, T., et al. (2005). Challenges in evaluating psychosocial interventions for Autistic Spectrum Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, 35, 695-708. https://doi.org/https://doi.org/10.1007/s10803-005-0017-6.

McElhanon, B. O., McCracken, C., Karpen, S., & Sharp, W. G. (2014, 2014/04/28). Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Pediatrics, 133(5), 872-883. https://doi.org/10.1542/peds.2013-3995

Millward, C., Ferriter, M., Calver, S., & Connell-Jones, G. (2008). Gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder [Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2) (no pagination), Article Cd003498.

Navarro, F., Pearson, D. A., Fatheree, N., Mansour, R., Hashmi, S. S., & Rhoads, J. M. (2015). Are 'leaky gut' and behavior associated with gluten and dairy containing diet in children with autism spectrum disorders? [Randomized Controlled Trial]. Nutritional Neuroscience, 18(4), 177-185.

Piwowarczyk, A., Horvath, A., Łukasik, J., Pisula, E., & Szajewska, H. (2018, 2017/06/13). Gluten- and casein-free diet and autism spectrum disorders in children: a systematic review. European journal of nutrition, 57(2), 433-440. https://doi.org/10.1007/s00394-017-1483-2

Piwowarczyk, A., Horvath, A., Pisula, E., Kawa, R., & Szajewska, H. (2020). Gluten-Free Diet in Children with Autism Spectrum Disorders: A Randomized, Controlled, Single-Blinded Trial. Journal of Autism & Developmental Disorders, 50(2), 482-490. https://doi.org/10.1007/s10803-019-04266-9

Porcelli, P., De Carne, M., & Leandro, G. (2014). Alexithymia and gastrointestinal-specific anxiety in moderate to severe irritable bowel syndrome. Comprehensive psychiatry, 55(7), 1647-1653.

Prisma. Prisma flowdiagram. http://prisma-statement.org/prismastatement/flowdiagram.aspx

Pusponegoro, H. D., Ismael, S., Firmansyah, A., Sastroasmoro, S., & Vandenplas, Y. (2015). Gluten and casein supplementation does not increase symptoms in children with autism spectrum disorder. Acta Paediatrica, 104(11), e500-e505. https://doi.org/10.1111/apa.13108

Rayyan. https://www.rayyan.ai

Regional kompetansetjeneste for autisme, A. T. s. o. n. H. S.-Ø. (2013, 15.06.2021). Regional retningslinje for utredning og diagnostisering av autismespekterforstyrrelser. https://oslo-universitetssykehus.no/seksjon/regional-kompetansetjeneste-for-autisme-adhd-tourettes-syndrom-og-narkolepsi-helse-sor-ost/Documents/Regional_retningslinje_utredning_ASF.pdf

Reichelt, K. L., Knivsberg, A.-M., Lind, G., & Nødland, M. (1991). Probable etiology and possible treatment of childhood autism. Brain Dysfunction.

Rimland, B., Edelson, M. (1999). Autism treatment evaluation checklist. CA: Autism Research Institute.

Rutter, M., Bailey, A., & Lord, C. . Los Angeles. (2003). The social communication questionnaire manual. CA: Western Psychological Services.

Samadi, S. A. M., R. (2014). The utility of the Gilliam autism rating scale for identifying Iranian children with autism. Disabil Rehabil, 36, 452-456.

Schopler, E., Reichler, R.J., Renner, B.R. (1986). The Childhood Autism Rating Scale (CARS): For diagnostic screening and classification of autism. I.

Spiegel, B. M., Khanna, D., Bolus, R., Agarwal, N., Khanna, P., & Chang, L. (2011). Understanding gastrointestinal distress: a framework for clinical practice. The American journal of gastroenterology, 106(3), 380.

Surén, P., Havdahl, A., Øyen, A.-S., Schjølberg, S., Reichborn-Kjennerud, T., Magnus, P., Bakken, I. J. L., & Stoltenberg, C. (2019). Diagnostisering av autismespekterforstyrrelser hos barn i Norge. Tidsskrift for den Norske laegeforening. https://doi.org/10.4045/tidsskr.18.0960

Trudeau, M. S., Madden, R. F., Parnell, J. A., Gibbard, W. B., & Shearer, J. (2019). Dietary and Supplement-Based Complementary and Alternative Medicine Use in Pediatric Autism Spectrum Disorder. Nutrients, 11(8), 01.

Weissman, L., Bridgemohan, C., & Augustyn, M. (2022). Autism spectrum disorder in children and adolescents: Complementary and alternative therapies. Official topic from UpToDate: Available online at: http://www. uptodate. com. Last update, 1.

Whieteley, P., Haracopos, D., Knivsberg, A. M., Reichelt, K. L., Paans, W., Pedersen, L., & Shattock, P. (2010). Data mining the ScanBrit study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with autism spectrum disorders: behavioural and psychometric measures of dietary response [Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov't]. Nutritional Neuroscience, 17(5), 207-213.

Whiteley, P., Haracopos, D., Knivsberg, A. M., Reichelt, K. L., Parlar, S., Jacobsen, J., Seim, A., Pedersen, L., Schondel, M., & Shattock, P. (2010, 2010). The ScanBrit randomised, controlled, single-blind study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with autism spectrum disorders. Nutritional neuroscience, 13(2), 87-100. https://doi.org/10.1179/147683010X12611460763922